Более 12 лет Брюллов провел в Италии, именно здесь состоявшись как оригинальный художник. Эти годы, отмеченные множеством громких и трагических событий в европейской и российской жизни, ознаменовались в искусстве отчаянной борьбой классицизма и романтизма. Косвенным образом в ней участвовал и Брюллов, хотя главные "сражения" развернулись в Париже, где тогдашних столпов классицизма Давида и его ученика Энгра "атаковали" молодые живописцы, лидером которых стал Делакруа. Увы, в Париж русских молодых художников после революции 1789 года не пускали - их, довольно многочисленная, колония обосновалась в Риме.
Брюллов, очарованный блистательной живописью Возрождения, упорно искал собственные пути. С академическими сюжетами он довольно быстро распрощался. Громко "прозвучавшие" работы "Итальянское утро", "Девушка, собирающая виноград в окрестностях Неаполя", "Итальянский полдень", "Всадница" поставили их автора в один ряд с крупнейшими европейскими живописцами, вместе с тем вызвав непонимание со стороны ОПХ, дававшего Брюллову средства на жизнь в Италии. Художник, скорый на резкие поступки, в 1829 году официально разорвал отношения с ОПХ, отказавшись от пенсионерства. Была тому и еще одна причина - в 1827 году он увлекся трагическим сюжетом из древнеримской жизни, получив заказ на создание большой картины "Последний день Помпеи" от русского богача А. Демидова.
Эта картина, на создание которой ушло шесть лет, и стала ответом мастера на вопросы, волновавшие в те годы живописцев. В ней он попытался примирить классицизм и романтизм. Результат этой попытки потряс современников - "Последний день Помпеи" ожидало триумфальное шествие по всей Европе. Показанная в парижском Салоне 1834 года (одновременно с "Мученичеством св. Симфориона" Энгра, "Алжирскими женщинами" Делакруа" и др.), эта работа получила Большую золотую медаль. Когда же ее выставили в 1834 году в петербургской Академии художеств (А. Демидов подарил картину русскому царю), то к ней началось настоящее паломничество.
К тому времени и Брюллов уже собирался в Россию - будучи вызван туда императором Николаем I. В Италии он оставил большую любовь - его избранница, графиня Ю. П. Самойлова, была, в сущности, первой эмансипированной русской женщиной - о ее любовных историях ходили легенды среди тогдашней публики. Судя по сохранившейся переписке, это было страстное чувство: "Мой дружка Бришка, - писала графиня художнику, - люблю тебя более, чем изъяснить умею, обнимаю тебя и до гроба буду душевна тебе привержена". Ю. Самойлова стала постоянной моделью Брюллова, она запечатлена на лучших его портретах.
В России Брюллова встречали с ликованием. Пышные приемы в его честь (с венками, речами и стихами) были устроены в Одессе, Москве и Петербурге. Художник близко сошелся с лучшими представителями русской культуры - Пушкиным, Баратынским, Жуковским, Щепкиным, Тропининым и т. д. Особенно теплая дружба возникла у него с М. Глинкой (с ним он познакомился еще в Италии) и Н. Кукольником. Мучили Брюллова и определенные опасения. Пушкин писал жене в 1835 году: "Брюллов едет в Петербург, скрепя сердце, боится климата и неволи". Опасения были более чем обоснованными - Николай I, взволнованный европейскими настроениями, энергично "закручивал гайки", делая бессмысленным само понятие "общественной жизни".
Отношения между императором и Брюлловым не сложились - во многом из-за свободолюбия мастера. Удивительно: художник не написал ни одного портрета царя, искусно и весьма хитро отказываясь от поступавших предложений, - на сей счет существует не одна история. Затеянная Брюлловым громадная историческая картина "Осада Пскова польским королем Стефаном Баторием" превратилась, по его собственным словам, в "Досаду от Пскова" - промучившись над ней 8 лет, он ее бросил. При этом в Академии, где Брюллову присвоили звание младшего профессора, в брюлловскую мастерскую выстраивались в очередь - среди его преданных учеников мы найдем Чистякова, Шевченко (которого он выкупил из неволи, написав и выгодно продав портрет Жуковского), Федотова, Ге.
Личная жизни Брюллова была неблагополучна. Он влюбился в юную талантливую пианистку Эмилию Тимм, дочь рижского бургомистра. Предложение художника было принято, но накануне свадьбы невеста призналась жениху, что, уступив противоестественной страсти своего отца, давно живет с ним. Тем не менее молодые в 1839 году обвенчались. Вскоре выяснилось, что отец Эмилии рассматривал эту свадьбу как прикрытие для продолжения специфических отношений со своей дочерью. Спустя два месяца брак с высочайшего соизволения был расторгнут. Брюллов оказался ославлен на весь мир. Светская "чернь" показала свое истинное лицо - сплетни следовали одна за другой, двери многих домов закрылись для Брюллова.
К концу 1840-х годов художник все чаще болел, особенно досаждало его больное сердце. В 1849 году он уехал за границу для лечения - через Польшу Пруссию, Бельгию, Англию и Португалию - на остров Мадейру. Спустя год Брюллов, посетив Испанию, перебрался в свой возлюбленный Рим. Там он сошелся с семейством Анджело Титтони, итальянского революционера, соратника Гарибальди, - по сути, став членом этого семейства.
В июне 1852 года русский посланник в Риме сообщил в Петербург: "Имею честь уведомить о кончине К. П. Брюллова, последовавшей 11 сего июня в местечке Манциана, в 30 милях от Рима, куда он отправился для пользования тамошними минеральными водами... Он был в тот день с утра на ногах, обедал по обыкновению, как вдруг сделался с ним припадок удушья, и часа через три он испустил дух, в совершенной памяти..." Похоронили Брюллова на римском кладбище Монте Тестаччо.